ミトコンドリアベースエディターは、実質的な核のオフターゲット変異を誘発します

スプリットDddAハーフと転写活性化因子様エフェクター（TALE）アレイタンパク質の融合体であるDddA由来のシトシンベースエディター（DdCBE）は、ミトコンドリアDNAにおける標的C・GからT・Aへの変換を可能にします¹。 ただし、そのゲノム全体の特異性はよくわかっていません。 ここでは、ミトコンドリアベースエディターが核ゲノムで広範なオフターゲット編集を誘発することを示します。 そのエディトームのゲノムワイドで偏りのない分析により、TALEアレイシーケンス（TAS）に依存または非依存である何百ものオフターゲットサイトが明らかになります。 核DNA（nDNA）のTAS依存のオフターゲット部位は、2つのTALEリピートのうちの1つだけで指定されることが多く、DdCBEが近接して配置されたペアのTALEタンパク質によって誘導されるという原則に異議を唱えています。 TASに依存しないnDNAオフターゲットサイトは、別個のTALEアレイを持つDdCBE間で頻繁に共有されます。 特に、それらはCTCF結合部位と強く共局在し、TAD境界に富んでいます。 また、このようなオフターゲット効果を軽減するようにDdCBEを設計しました。 まとめると、私たちの結果は、基礎研究および治療アプリケーションでのDdCBEの使用に影響を及ぼし、ベース編集ツールのオフターゲット効果を徹底的に定義および評価する必要があることを示唆しています。